옥수수 전분(Raw cornstarch)을 매일 먹어야 하는 희귀병에 단 한번 주사 맞는 유전자 치료제 승인, 울트라제닉스(Ultragenyx)의 겐글리코스(Genglycos)… 장기적 효과 검증해야 하고 약값(40억원)은 너무 비싸

FDA가 울트라제닉스(Ultragenyx)의 겐글리코스(Genglycos)(pariglasgene brecaparvovec-opnr)를 승인했다. 대상은 8세 이상의 글리코겐 저장병 1a형(GSDIa·Glycogen Storage Disease Type Ia) 환자다. 이 병에 대해 FDA가 승인한 최초의 치료제이자, 병의 원인에 직접 접근하는 ‘1회 주사 투여 유전자 치료제’라는 점에서 의미가 크다. 다만 이번 승인은 정식 승인이 아니라 가속 승인(Accelerated Approval: 신속 승인)이다. 효과가 상당 부분 확인됐지만, 환자의 저혈당 위험까지 실제로, 그리고 장기적으로 줄여 주는지는 앞으로 추가로 입증해야 한다.

FDA는 8월 19일 ‘8세 이상 글리코겐 저장 질환 1a형 환자를 위한 첫 번째 치료제 승인'(Approves First Therapy for Patients aged 8 years and older with Glycogen Storage Disease Type Ia)이라는 제목의 자료에서 “글리코겐 저장 질환 1a형(GSDIa)을 앓는 성인 및 8세 이상 소아 환자의 영양 관리 보조 요법으로 옥수수 전분 섭취량을 줄이는 데 사용되는 겐글리코스(Genglycos)를 신속 승인했다”면서 “GSDIa는 포도당-6-인산 분해 효소 결핍으로 인해 체내에 저장된 글리코겐을 포도당으로 제대로 분해하지 못하는 희귀 유전 질환이다. 겐글리코스는 이 질환에 대해 승인된 최초의 치료제이다.”라고 밝혔다. FDA는 “적절한 식단과 함께 겐글리코스를 섭취할 경우 일일 옥수수 전분 섭취량을 줄이는 데 도움이 된다는 임상 시험 데이터를 바탕으로 신속 승인을 결정했다”면서 “옥수수 전분 섭취량 감소가 주요 평가 지표이며, 제조업체는 겐글리코스의 효과를 확인하기 위해 추가 임상 시험을 완료해야 한다”라고 설명했다.

FDA에 따르면, GSDIa는 포도당-6-인산 분해 효소(G6PC)라는 효소의 결핍을 초래하는 유전적 돌연 변이로 인해 발생한다. 이 효소는 일반적으로 간과 신장에서 유리 포도당(단당류이며 신체의 주요 에너지원)을 혈류로 방출하여 공복 및 식사 사이 시간에 혈당 수치를 안정적으로 유지하는 데 도움을 준다. 이 효소 결핍은 장시간 공복 시 혈당이 위험할 정도로 낮아지는 결과를 초래한다. 이러한 상태는 특정 장기와 조직의 정상적인 기능을 손상시키는 장기적인 대사 합병증으로 이어질 수 있다. GSDIa는 일반적으로 면밀한 의학적 모니터링, 잦은 식사, 단당류 함유 식품 섭취 자제, 그리고 저혈당(비정상적으로 낮은 혈당 수치)을 예방하기 위해 조리하지 않은 옥수수 전분 또는 특수 제형의 옥수수 전분을 24시간 내내 엄격하게 섭취하는 식단 보충을 통해 관리된다.
겐글리코스는 간에 기능성 G6PC 유전자를 전달하여, 저장된 포도당을 방출하고 금식 시 안정적인 혈당 수치를 유지하는 데 필요한 효소의 결핍을 회복시키는 것을 목표로 하는 일회성 AAV8 기반 유전자 치료법입니다.

<밤낮으로 옥수수 전분을 먹어야 했던 환자들>
GSDIa는 몸속에 저장해 놓은 글리코겐을 필요할 때 포도당으로 꺼내 쓰는 과정에 문제가 생기는 유전 질환이다. 환자는 G6PC라는 유전자 이상으로 glucose-6-phosphatase라는 효소가 부족하다. 쉽게 말해 간에 에너지를 저장해 놓고도 필요할 때 혈액 속으로 당을 제대로 내보내지 못하는 것이다. 그 결과 식사를 거르거나 오랫동안 먹지 않으면 혈당이 위험하게 떨어질 수 있다. 그래서 지금까지 환자들은 식사 관리와 함께 천천히 소화되는 생옥수수 전분(raw cornstarch)을 낮과 밤에 반복해서 먹어야 했다. 심한 저혈당을 막기 위해 잠자는 동안에도 전분을 섭취해야 하는 환자가 있다. 미국 환자는 약 1,500~2,500명으로 추산된다.
겐글리코스는 AAV8이라는 전달체를 이용해 정상적으로 작동하는 G6PC 유전자를 간 세포에 한 번 전달한다. 그러면 간에서 부족했던 효소를 만들어 저장된 에너지에서 포도당을 꺼낼 수 있도록 돕는다. 매일 증상을 보완하는 것이 아니라 망가진 대사 과정 자체를 보충하려는 방식이라는 점에서 기존의 식이 요법과는 근본적으로 다르다.

<현재까지 입증된 겐글리코스의 효과는 ‘옥수수 전분을 종전보다 덜 먹을 수 있게 됐다’는 것>
FDA 승인의 근거가 된 임상 시험에서는 46명이 실제 치료 또는 위약을 받았다. 48주 후 겐글리코스 투여군의 하루 옥수수 전분 섭취량은 치료 전보다 평균 41.1% 감소했고, 위약군도 10.2% 감소했다. 두 군의 차이는 약 30.9%포인트였다. 하루 전분 섭취 횟수도 겐글리코스군에서 위약군보다 평균 한 번 정도 더 줄었다. 환자 입장에서는 상당한 변화로 느껴질 수 있다. 몇 시간마다 전분을 챙겨 먹고 야간에도 혈당 저하를 걱정해야 했던 생활의 부담을 줄일 가능성이 생겼기 때문이다.
그러나 이 지표는 반대로 이 약의 한계를 보여주는 것이기도 하다. FDA가 확인한 핵심 효과는 ‘저혈당이 줄었다’가 아니라 ‘옥수수전분을 덜 먹었다’는 것이다. 오히려 임상 시험에서 혈당이 70mg/dL 미만이었던 측정값의 비율은 겐글리코스군에서 위약군보다 수치상 약 3%포인트 증가했다. 따라서 현재의 자료만으로 “이 치료제가 위험한 저혈당을 확실히 줄여 준다”고 평가할 수는 없는 것이다. 바로 이 한계 때문에 FDA가 가속 승인(신속 승인)을 선택한 것이다. 옥수수 전분 섭취 감소가 환자에게 도움이 될 가능성이 높다고 판단해 먼저 사용할 수 있도록 허용했지만, 이것이 장기적으로 실제 건강 개선으로 이어지는지는 다시 확인하도록 한 것이다.

<‘정상 혈당 유지 여부’ 등 FDA가 앞으로 추가로 확인하려는 것들이 더 중요하다>
FDA 승인서에는 후속 시험에서 무엇을 확인해야 하는지가 구체적으로 적혀 있다. 울트라제닉스는 겐글리코스를 기존 치료와 비교해 옥수수 전분 섭취 횟수가 얼마나 줄어드는지뿐 아니라, 환자가 음식 없이 얼마나 오래 정상 혈당을 유지할 수 있는지, 실제 저혈당 발생이 줄어드는지, 중성 지방과 젖산 등 대사 이상이 개선되는지를 확인해야 한다. 이 확증 시험은 2031년 완료가 예정돼 있으며, 효과가 확인되지 않을 경우 FDA는 승인을 철회할 수도 있다.
안전성 역시 장기간 지켜봐야 한다. 겐글리코스 치료에서는 간 효소 증가와 간 독성, 심한 알레르기 반응, 부신 기능 저하 등이 보고됐다. AAV 유전자 치료제의 특성상 유전 물질이 세포의 DNA에 들어가 종양 발생에 영향을 미칠 이론적 가능성도 경고문에 포함됐다. FDA는 최소 90명의 치료 환자를 투여 후 10년 이상 추적해 암 발생을 비롯한 장기 안전성을 조사하도록 요구했다. 최종 보고 일정은 2039년까지 이어진다.
또 모든 환자가 치료받을 수 있는 것은 아니다. AAV8에 대한 항체가 이미 검출되는 환자는 현재 겐글리코스를 투여해서는 안 되며, 심한 간 섬유증이나 간경변이 있는 환자도 대상에서 제외된다.

<270만 달러라는 약값은 너무도 큰 장벽>
상업적으로도 넘어야 할 산이 있다. 겐글리코스의 미국 정가는 환자 한 명당 270만 달러로 정해졌다. 회사는 전문 치료 센터를 통해 승인 후 30~60일 이내 공급할 계획이라고 밝혔다. 한 번만 투여한다는 장점이 있지만, 이 정도의 가격이면 특수한 상위 계층만 혜택을 볼 것이다. 일반인이 이용하기 위해서는 여러 난제가 해결돼야 한다.
환자 수 자체도 미국에서 1,500~2,500명 정도로 매우 적다. 따라서 제약회사가 어떤 정책을 택할지 지켜봐야 한다. 울트라제닉스에게 이번 승인은 회사가 받은 다섯 번째 FDA 제품 승인인 동시에 첫 유전자 치료제 승인이다.
시장에서 경쟁도 시작되고 있다. Reuters에 따르면 모더나(Moderna)와 빔 테라퓨틱스(Beam Therapeutics) 등도 GSDIa를 겨냥한 치료법을 개발하고 있지만 아직 초기 임상 단계다. 당분간은 겐글리코스가 선두에 설 가능성이 높다.

<‘완치제’라기보다는 첫 번째 큰 문을 연 치료제라는 정도의 의미>
이번 승인의 의미를 지나치게 확대할 필요도, 과소평가할 필요도 없다. 다시 정리하면, 겐글리코스가 GSDIa를 완치한다는 사실이 입증된 것은 아니다. FDA가 승인한 적응증도 ‘질병을 치료한다’가 아니라 기존 식이관리를 병행하면서 하루 옥수수 전분 섭취량을 줄이는 것으로 정확히 제한돼 있다. 그럼에도 불구하고, 평생 동안 몇 시간 간격으로 전분을 먹어야 했던 환자들에게 그 원인이 되는 유전자 기능을 한 차례의 치료로 보완할 수 있는 길을 처음 열었다는 점은 분명한 진전이 아닐 수 없다.
결국 향후 이 약의 성공 여부는 ‘옥수수 전분을 덜 먹게 해준다’는 현재의 성과가 ‘저혈당을 실제로 줄이고 건강을 장기간 개선한다’는 결과로 이어지는가, 효과가 수 년간 지속되는가, 그리고 270만 달러의 비용이 통할 만큼의 의료 환경이 조성되는가 등의 세 가지에 달려 있다고 할 수 있다.

*FDA의 발표문: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-patients-aged-8-years-and-older-glycogen-storage-disease-type-ia

*FDA의 겐글리코스 제품 설명서: https://www.fda.gov/media/194364/download?attachment

*FDA의 겐글리코스 승인서: https://www.fda.gov/media/194371/download?attachment

*울트라제닉스의 보도 자료: https://ir.ultragenyx.com/news-releases/news-release-details/ultragenyx-announces-us-fda-approval-genglycostm-gene-therapy